代谢物，比如血糖、血脂、某种特定氨基酸的浓度等反映了遗传与环境之间的复杂相互作用。相较其他血液指标，代谢物因其在生理功能调控中的关键作用，与表型关联更为密切。因此准确评估代谢物水平能够提供全面、精准的人类健康与疾病信息。
继2025年初血浆蛋白组学图谱刊登于《细胞》杂志封面后，北京时间9月19日，复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队联合复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜研究员、冯建峰教授和尤佳青年研究员团队，进一步绘制了人类遗传、健康、疾病代谢组图谱，相关成果同一时间分别发表于《自然代谢》和《自然通讯》。
两项研究首次系统解析了血浆代谢物与千余种疾病、3000余种人类表型以及人类遗传的全方位关系，描绘了血浆代谢物在疾病和衰老过程中的变化轨迹，明确了血浆代谢物作为疾病诊断预测标志物的价值，并最终确立了可用于疾病干预的潜在代谢物靶点，有助于疾病的早期检测、精准诊断和个性化治疗。
【有些疾病确诊前会出现代谢差异】
该研究系统绘制了疾病发病前15年的代谢物变化轨迹，发现其中超50%代谢指标在疾病确诊10年前甚至更早出现差异，脂肪酸不饱和度等在发病前5年内变化更为集中。例如，血液中大粒径低密度脂蛋白中甘油三酯比例在超过240种疾病中提前10年发生异常，为疾病早期预警提供了可能。
研究团队发现在46岁和64岁两个关键年龄节点血浆代谢物会出现“断崖式”的变化，这提示代谢组在中年和老年阶段可能经历两次系统性重塑。这些发现不仅为理解衰老机制提供了线索，也为分年龄的健康管理和干预策略提供了依据。
该研究系统评估了 313 个血浆核磁共振代谢物指标与 527 种既往疾病、859 种新发疾病的关联，共获得 52,836 个显著的代谢物–疾病关联。其中，大粒径低密度脂蛋白中胆固醇/总脂质比例与疾病关联数量最多，覆盖 526 种疾病；其次是大粒径低密度脂蛋白中甘油三酯/总脂质比例，这提示脂质代谢紊乱在多系统疾病中具有普适影响。
【构建代谢风险评分】
在疾病诊断与预测方面，团队通过机器学习方法构建了代谢风险评分。研究发现，肌酐、糖蛋白乙酰基和白蛋白可作为多疾病诊断及预测的关键代谢物。
在机制探索方面，研究识别出454对潜在因果的代谢物与疾病关系，其中402对获得遗传共定位分析支持。例如，白蛋白水平与慢性肾病、溃疡性结肠炎等疾病呈正相关；而小粒径高密度脂蛋白中游离胆固醇比例则表现出显著保护效应。其中，PCSK9位点在低密度脂蛋白/极低密度脂蛋白代谢与冠心病中发挥关键作用，为新药靶点开发提供了方向。
同期，团队开展了迄今规模最大的血浆代谢组遗传研究，衡量了常见和罕见突变对代谢物水平的影响，刻画了代谢物及相关比值的复杂遗传结构，为基于遗传机制的精准医学提供了科学依据。
研究发现72,538个“代谢物-疾病对”存在共享遗传调控机制，并确定了36个具有潜在因果关联的“代谢物-疾病对”。其中，团队首次发现血浆醋酸盐水平与房颤房扑风险呈负相关，ACAD10基因中的rs4766897变异可能是关键调控位点。这些发现从遗传学角度为理解代谢在疾病发生发展中的作用机制提供了证据，有望为临床诊疗和新药开发提供潜在的生物标志物。
值得一提的是，研究团队搭建了开放的图谱资源检索平台。该平台可为全球科研人员提供资源，包括疾病生物标志物发现、预测模型构建和创新治疗靶点筛选。
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